INTRODUZIONE
L’osteoartrosi (OA) è una patologia degenerativa multifattoriale che porta alla progressiva
degradazione della matrice cartilaginea, infiammazione della membrana sinoviale, formazione di
osteofiti e sclerotizzazione dell’osso subcondrale. Ne deriva uno stato infiammatorio dovuto alla
presenza di mediatori dell’infiammazione, citochine pro-infiammatorie e cataboliti che alimentano
la progressione della patologia.
In un contesto post-traumatico l’aumento di questi agenti catabolici può portare all’apoptosi dei
condrociti e alla degradazione della matrice cartilaginea (ECM) già a partire da una settimana dopo
la lesione (Showel et al. 2025). L’alpha 2-macroglobulina (A2M), una glicoproteina plasmatica,
sequestra le proteasi e inibisce molti di questi processi catabolici e, unitamente al LR-PRP, ricco di
fattori di crescita e citochine antinfiammatorie, rappresenta un trattamento intrarticolare efficace
per la gestione della sintomatologia e il rallentamento della progressione dell’OA.
LR-PRP: Plasma Ricco di Piastrine e Leucociti
Si definisce PRP (Plasma Ricco di Piastrine) un emoderivato autologo ad uso non trasfusionale (EuNT)
ricco di piastrine e fattori di crescita, ottenuto mediante centrifugazione di un’aliquota di sangue
intero. Secondo la normativa italiana in materia, il PRP viene definito tale solo se presenta una
concentrazione piastrinica di almeno 800.000-1.200.000 PLT/μL.
La concentrazione piastrinica è fondamentale per il risultato clinico nel trattamento del paziente
poiché una determinata concentrazione piastrinica riflette un elevato apporto di fattori di crescita e
citochine antinfiammatorie, utili allo spegnimento dello stato infiammatorio e all’attivazione della
catena pro-riparativa. In particolare, negli ultimi anni è emerso il concetto di dose efficacia, secondo
cui per avere una reale e duratura efficacia terapeutica in merito a sintomatologia dolorosa,
riparazione tissutale e miglioramento della funzionalità, soprattutto nel trattamento dell’OA di
ginocchio, si devono apportare nella sede del trattamento con tutto il ciclo terapeutico almeno 9-10
mld di piastrine (Borg-Stein et al. 2026). Questi dati evidenziano come la concentrazione piastrinica
di un ciclo terapeutico di PRP di 3 iniezioni debba essere almeno 5.5/6x rispetto al basale del paziente
per avere un’efficacia clinica significativa e duratura.
Il metodo di separazione del PRP a partire dal sangue intero scoagulato del paziente è la
centrifugazione, un metodo meccanico di manipolazione minima, che permette di stratificare
secondo peso molecolare le varie componenti ematiche ed estrarle separatamente, ottenendo
quindi la frazione di plasma povero di piastrine (PPP) e la frazione ricca di piastrine (PRP).
Negli ultimi anni è stato approfondito anche l’utilizzo del LR-PRP, ricco in leucociti. Le piastrine, infatti, hanno un peso molecolare simile a quello dei leucociti, andando a concentrarsi soprattutto nel buffy coat. Comprendendo il buffy coat nell’estrazione, il PRP si arricchisce di leucociti, soprattutto monociti e di un’importantissima citochina antinfiammatoria, il recettore antagonista dell’interleuchina 1 (IL-1Ra). Questo permette di ottenere un LR-PRP ricco di fattori di crescita, citochine antinfiammatorie, monociti e leuciti per la migliore gestione dell’infiammazione e un rapido miglioramento nella sintomatologia dolorosa e funzionalità articolare.
Analisi in vitro e modelli preclinici hanno dimostrato che il LR-PRP contiene una quota significativamente elevata di molecole ad attività antinfiammatoria e immunomodulante rispetto al PRP povero di leucociti. Tra queste rientrano anche citochine regolatorie e fattori in grado di modulare la risposta immunitaria e favorire la risoluzione dell’infiammazione. Il ruolo dei leucociti del PRP non viene più interpretato solamente in chiave pro-infiammatoria ma nell’ambito di un equilibrio dinamico tra segnali pro e antinfiammatori, che contribuisce alla regolazione del microambiente tissutale. In particolare, l’interazione tra leucociti e piastrine favorisce la modulazione della risposta infiammatoria anche attraverso la plasticità dei macrofagi, capaci di passare dal fenotipo M1 proinfiammatorio al fenotipo M2 antinfiammatorio e pro-riparativo (Evert et al. 2020; Borg-Stein et al. 2026).
Il sistema JOINT PRP permette, con una singola centrifugazione di 5 minuti, di ottenere un LR-PRP altamente concentrato: 6x PLT, 4x WBC – 61% monociti e 10x IL-1Ra.
Alpha 2-Macroglobulina (A2M)
L’A2M è una glicoproteina plasmatica omotetramerica di grandi dimensioni (720 kDa) e funziona come inibitore ad ampio spettro di proteasi appartenenti a tutte e quattro le classi catalitiche (metalloproteasi, serina, cisteina e aspartica). In particolare, lega e neutralizza un’ampia serie di citochine proinfiammatorie e fattori di crescita coinvolti nella patogenesi dell’osteoartrosi (Sotturp-Jensen 1989; Vandooren et al. 2021; Pugliese & Schnabel 2025).
L’A2M si trova principalmente nel plasma sanguigno a concentrazioni relativamente elevate rispetto ad altre proteine plasmatiche. Il sito principale di sintesi è il fegato, negli epatociti. Normalmente le concentrazioni plasmatiche di A2M sono 1-3 mg/ml ma possono variare in risposta a condizioni fisiologiche o patologiche.
L’utilizzo dell’A2M è stato studiato in particolare per il trattamento dell’osteoartrosi per la sua capacità di proteggere la cartilagine articolare dalla degradazione innescata dalla cascata infiammatoria, inibendo l’attività degli enzimi catabolici prodotti. Inoltre, l’A2M favorisce la riparazione tissutale nell’interfaccia osso-tendine e cartilaginea, prevenendone e rallentandone la degradazione e quindi la progressione della patologia artrosica. Questo effetto protettivo nei confronti della cartilagine promuove la proliferazione condrocitaria e la sintesi di ECM (Wang et al. 2014; Zhu et al. 2021; Guo et al. 2023; Showel et al. 2025; Miller et al. 2025). Qualsiasi patologia mediata dalle proteasi può trarre beneficio dalla terapia con A2M. Infatti, nei pazienti con OA i livelli di A2M nel liquido sinoviale risultano significativamente inferiori a quelli sierici, mentre le concentrazioni di MMP-13 e di altre proteasi cataboliche sono nettamente superiori. Questo squilibrio è stato identificato come uno dei meccanismi biologici alla base della progressione del
danno cartilagineo e ha condotto allo sviluppo di terapie infiltrative intrarticolari basate su preparazioni autologhe arricchite in A2M (Wang et al. 2014; Cuéllar et al. 2016; Miller et al. 2025; Kaneps 2023).
L’emivita di A2M è lunga quindi il trattamento consente un miglioramento stabile per mesi, anche nella sintomatologia dolorosa (Scuderi et al. 2018; Vandooren & Itoh 2021; Showel et al. 2025).
Meccanismo d’azione
A2M modula la cascata infiammatoria nell’OA attraverso tre principali meccanismi d’azione: il meccanismo “bait and trap”, il legame diretto con citochine e fattori di crescita e la regolazione dell’espressione genica (Pugliese & Schnabel 2025; Zhu et al. 2021).
A2M cattura attivamente le proteasi mediante una regione esca, la “bait region”, che viene esposta dopo attivazione della proteina e un legame tioestere, per poi eliminarle attraverso il complesso LRP-1. Quando una proteasi si lega alla bait region l’A2M subisce un riarrangiamento conformazionale che intrappola fisicamente la proteasi in una gabbia tetramerica, impedendone l’accesso a collagene e aggrecano (Vandooren & Itoh 2021; Harwood et al. 2021; Pugliese & Schnabel 2025).
In ambito articolare questo meccanismo consente all’A2M di inattivare in modo aspecifico ma efficace l’intero spettro di enzimi catabolici implicati nella degradazione della matrice extracellulare (Wang et al. 2014; Zhu et al. 2021; Luan et al. 2008).
Oltre alle proteasi A2M lega efficacemente anche citochine e fattori di crescita, modulandone l’attività senza inibirli. In particolare, è stato osservato che le forme ossidate di A2M, particolarmente presenti nel liquido sinoviale di pazienti con artrite reumatoide, mostrano un legame aumentato per citochine infiammatorie (IL-1β, IL-6 e TNF-α) e ridotto per fattori di crescita pro-riparativi. Questo consente la down-regolazione dell’infiammazione acuta e la liberazione di fattori di crescita per la riparazione tissutale, l’interruzione della degradazione della matrice extracellulare cartilaginea (Wu et al. 1998; Scuderi et al. 2018; Vandooren & Itoh 2021; Showel et al. 2025; Pugliese & Schnabel 2025; Everts et al. 2024; Miller et al. 2025).
Sun et al. (2023) hanno dimostrato sperimentalmente in condrociti umani che l’A2M lega direttamente l’IL-1β e ne neutralizza l’azione, bloccando l’attivazione in modo dose-dipendente. Vengono quindi ridotti i livelli di proteasi, citochine e altri mediatori catabolici mentre aumenta l’espressione di geni condroprotettivi (Col2, Smad4 e aggrecano).
In merito alla capacità regolatoria dell’espressione genica, Guo et al. (2023), in un modello animale, riscontrano che A2M attenua la degradazione cartilaginea riducendo l’apoptosi condrocitaria e promuovendone la proliferazione. Inoltre, hanno evidenziato come A2M promuova la secrezione di sGAG (sulfated glycosaminoglycan) nella forma di aggrecano, fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi cartilaginea e l’espressione dei geni responsabili della sintesi della ECM, con un sensibile aumento nella produzione di collagene di tipo II (Guo et al. 2023; Krawetz et al. 2022; Liu et al. 2019).
PRIME: la nuova frontiera del PRP
PRIME – Platelet Rich Immuno Modulatory Element – concentra e rende disponibili tutte le molecole bioattive presenti in un prelievo ematico autologo coinvolte nella gestione dell’infiammazione, della sintomatologia dolorosa, nel miglioramento della funzionalità articolare e nel suo mantenimento nel medio/lungo termine.
PRIME evolve dal concetto di LR-PRP permettendo di sfruttare anche la frazione di plasma povero, normalmente scartata, per l’estrazione e la concentrazione dell’A2M.
A2M lavora in sinergia con LR-PRP, favorendo e potenziando l’azione riparativa delle piastrine e dei fattori di crescita e regolando l’equilibrio anabolico/catabolico del microambiente articolare. La modulazione del catabolismo consente il ripristino e il mantenimento dell’omeostasi articolare nel medio/lungo termine, limitando fortemente la progressione della patologia artrosica.
Lo scopo è fornire un trattamento completo che migliori la funzionalità articolare e la sintomatologia dolorosa e ne consenta il mantenimento nel medio/lungo periodo.
PRIME è l’unico kit sul mercato che con una mono centrifugazione di 5 minuti, l’ultrafiltrazione a circuito chiuso, in un’unica procedura di 20 minuti fornisce una mono-somministrazione autologa ricca di: piastrine, citochine antinfiammatorie, leucociti, monociti e A2M.
LR-PRP e PPP si ottengono mediante la normale metodica JOINT PRP, garantendo un’elevatissima concentrazione piastrinica, leucocitaria e del recettore antagonista dell’interleuchina 1. A questo si aggiunge l’ultrafiltrazione a circuito chiuso della frazione di PPP mediante concentratore brevettato da cui si ottiene il concentrato di A2M. Il concentratore a circuito chiuso è composto da un particolare materiale a fibre cave che permette l’estrazione dell’acqua plasmatica, trattenendo l’A2M.
La conformazione del concentratore consente di concentrare l’A2M plasmatica 7 volte rispetto al valore basale del paziente, fornendo un importante input antinfiammatorio e regolatorio del microambiente articolare. Inoltre, il circuito chiuso di ultrafiltrazione garantisce una pratica ambulatoriale sicura e una metodica facile, standardizzata e ripetibile, non operatore dipendente.
Showel et al. (2025) dimostrano che l’A2M concentrata per ultrafiltrazione è altamente bioattiva nella sua attività inibitoria delle proteasi e del catabolismo di matrice extracellulare.
Il concentrato PRIME si ottiene dunque in 3 fasi:
- Centrifugazione del sangue intero → 3 ml LR-PRP + 14 ml PPP
- Ultrafiltrazione del PPP → 4 ml A2M
- Unione LR-PRP + A2M → 7 ml concentrato PRIME
Una volta pronto, il concentrato PRIME è in forma liquida e può essere iniettato immediatamente con il calibro dell’ago prescelto dal Medico.
PRIME è un concentrato autologo multifattoriale di 7 ml caratterizzato dai seguenti fattori di concentrazione: 6X PLT, 10X IL-1Ra, 4X WBC (61% monociti) e 7X A2M.
PRIME, in virtù della sua composizione e del volume di 7 ml, viene proposto come mono-somministrazione, eventualmente da ripetere dopo 9/12 mesi, a seconda delle caratteristiche del paziente, dello stile di vita e della patologia trattata.
La metodica, dal prelievo ematico periferico all’iniezione in articolazione, si svolge complessivamente in 20 minuti e richiede una singola centrifugazione di 5 minuti.
L’intera procedura è autologa, rapida, facile, sicura, point of care e studiata per ottimizzare e standardizzare la pratica ambulatoriale, minimizzando il numero di passaggi e la variabilità operatore dipendente.
Indicazioni di utilizzo
L’utilizzo di PRIME in ambito ortopedico è indicato soprattutto per il trattamento della patologia artrosica, sia primaria che post traumatica, di anca, ginocchio e spalla di grado I-III K-L soprattutto se il paziente è giovane e sportivo e per le riparazioni dell’interfaccia osso-tendine e cartilaginea. La letteratura supporta anche l’utilizzo di A2M in seguito a chirurgia conservativa e ricostruttiva (ricostruzione LCA, pulizia artroscopica, sutura meniscale…) per il controllo dell’infiammazione, della sintomatologia dolorosa, il ripristino e la conservazione del microambiente articolare (Showel et al. 2025; Brennan et al. 2025; Cuéllar et al. 2016; Miller & Bedi 2025).
Modelli animali preclinici hanno mostrato che la supplementazione articolare con una singola iniezione di A2M ha una buona efficacia condroprotettiva in OA post-traumatica e nel ripristino del microambiente articolare dopo chirurgia ricostruttiva, soprattutto se somministrata precocemente (Sun et al. 2024; Zhao et al. 2022).
PRIME, coniugando LR-PRP e A2M, è un trattamento ortobiologico conservativo e pro-riparativo, che agisce sulla sintomatologia dolorosa e sull’interruzione dell’infiammazione attraverso la regolazione dei mediatori infiammatori. Grazie alla formulazione di 7 ml è dedicato al trattamento delle grandi articolazioni e la sua composizione formata da piastrine, fattori di crescita, citochine antinfiammatorie e A2M consente di applicarlo come monosomministrazione.
Risultati clinici
È stato osservato in modelli animali che l’A2M inibisce la degenerazione cartilaginea e promuove la proliferazione condrocitaria. La cartilagine articolare risulta avere un maggior contenuto di GAG, che portano a maggior resistenza, ammortizzazione, integrità strutturale e un più elevato numero di condrociti superficiali vitali (Guo et al. 2023).
Miller et al. (2025) riportano che pazienti con OA di grado K-L II-III trattati con iniezione di A2M concentrata hanno avuto un miglioramento significativo a 12 settimane per quanto riguarda i punteggi degli indici VAS e WOMAC.
Thompson et al. (2021) riportano un miglioramento comparabile all’utilizzo di PRP, dopo il trattamento con sola A2M.
Everts et al. (2024) riportano ottimi risultati nel trattamento delle patologie muscolo-scheletriche con A2M in merito alla riduzione del dolore e al miglioramento della mobilità articolare, modulando la degenerazione cartilaginea.
La letteratura evidenzia come sia difficile la comparazione dei risultati clinici a causa della diversità delle procedure di preparazione dei concentrati autologhi, che si riflettono sulle loro caratteristiche.
Il consenso europeo ESSKA-ORBIT (Laver et al. 2024) ha valutato le evidenze riguardanti l’utilizzo di A2M ed è emerso che gli studi preclinici mostrano come l’iniezione intrarticolare di A2M induca un effetto antinfiammatorio e rallenti il danno cartilagineo e il riassorbimento dell’osso.
CONCLUSIONI
L’utilizzo di terapie autologhe per il trattamento conservativo di patologie muscolo-scheletriche è sempre più diffuso, soprattutto per quanto riguarda la patologia artrosica, in quanto con un approccio mininvasivo mirano a rallentare il progredire della degenerazione tissutale, riducendo la sintomatologia dolorosa e migliorando la qualità della vita. Il PRP e in particolare il LR-PRP sono uno dei principali metodi utilizzati.
Negli ultimi anni, lo studio dell’A2M e del suo ruolo come regolatore dei cataboliti e il suo effetto immunomodulatorio e di ripristino dell’omeostasi articolare l’hanno resa una terapia di grande interesse, soprattutto per il trattamento intrarticolare.
Inoltre, la sua capacità di lavorare in sinergia con il LR-PRP favorendo la secrezione dei fattori di crescita e la loro azione riparativa, chemiotattica e paracrina la rendono molto importante per il mantenimento nel medio e lungo periodo dell’azione regolatoria, riparativa e protettiva del microambiente articolare.
PRIME è un kit unico e innovativo, con sistemi brevettati, che propone, con un unico prelievo ematico e una procedura rapida, standardizzata e sicura, un concentrato autologo completo di LR-PRP + A2M in un’unica monosomministrazione.
PRIME produce una bioformulazione autologa completa sfruttando interamente tutte le molecole bioattive presenti in un prelievo ematico del paziente.
PRIME, grazie all’azione sinergica di A2M e LR-PRP, permette di avere con un’unica somministrazione un’azione completa nel microambiente articolare, che si traduce in un miglioramento nel medio lungo periodo della sintomatologia dolorosa, funzionalità articolare e qualità della vita del paziente.
BIBLIOGRAFIA
- Borg-Stein J, Jayaram P, Colorado BS, de Luigi AJ, Khadavi M, Latzka E, Naber WJ II, Patel S, Sussman WI, Mautner K, Yuan X. (2026). AAPM&R Guidance Statement on Platelet-Rich Plasma for Knee Osteoarthritis. PM&R, 1–16.
- Cuéllar JM, Cuéllar VG, Scuderi GJ. (2016) α2-Macroglobulin: autologous protease inhibition technology. Phys Med Rehabil Clin N Am.;27(4):909-918. doi:10.1016/j.pmr.06.008.
- Everts, P. A., Podesta, L., Lana, J. F., Poovendran, G., Santos, G. S., & Huber, S. C. (2024). Alpha-2-Macroglobulin Concentrate as Orthobiologic in Osteoarthritis. In Musculoskeletal Injections Manual: Basics, Techniques and Injectable Agents (pp. 133-140). Cham: Springer Nature Switzerland.
- Guo, H., Wang, S., Zhang, Y., Sun, J., Guo, L., Pang, J., & Zhan, H. (2025). α2-Macroglobulin promotes chondrocyte proliferation and cartilage matrix synthesis via inducing PCNA. Cartilage, 16(2), 202-211.
- Harwood SL, Lyngsø J, Zarantonello A, Kjøge K, Nielsen PK, Andersen GR, Pedersen JS, Enghild JJ. (2021) Structural Investigations of Human A2M Identify a Hollow Native Conformation That Underlies Its Distinctive Protease-Trapping Mechanism. Mol Cell Proteomics;20:100090. doi:10.1016/j.mcpro.2021.100090.
- Harwood SL, Nielsen NS, Diep K, Jensen KT, Nielsen PK, Yamamoto K, Enghild JJ. (2021) Development of selective protease inhibitors via engineering of the bait region of human α2-macroglobulin. J Biol Chem. 2021;297(3):100879. doi:10.1016/j.jbc.2021.100879.
- Kamali Thompson MD, M. B. A., Shankar, D. S., Huang, S., Kirsch, T., Campbell, K. A., Gonzalez-Lomas, G., ... & Jazrawi, L. M. (2024). The effectiveness of alpha-2-macroglobulin injections for osteoarthritis of the knee. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases, 82(4), 245-256.
- Kaneps AJ. (2023) A one-health perspective: use of hemoderivative regenerative therapies in canine and equine patients. J Am Vet Med Assoc. doi:10.2460/javma.22.12.0556.
- Krawetz RJ, Wu YE, Bertram KL, Shonak A, Masson AO, Ren G, Leonard C, Kapoor M, Matyas JR, Salo PT. (2022) Synovial mesenchymal progenitor derived aggrecan regulates cartilage homeostasis and endogenous repair capacity. Cell Death Dis.;13(5):470. doi:10.1038/s41419-022-04919-1.
- Li, S., Xiang, C., Wei, X., Sun, X., Li, R., Li, P., ... & Wei, L. (2019). Early supplemental α2-macroglobulin attenuates cartilage and bone damage by inhibiting inflammation in collagen II-induced arthritis model. International journal of rheumatic diseases, 22(4), 654-665.
- Luan Y, Kong L, Howell DR, Ilalov K, Fajardo M, Bai XH, Di Cesare PE, Goldring MB, Abramson SB, Liu CJ. (2008) Inhibition of ADAMTS-7 and ADAMTS-12 degradation of cartilage oligomeric matrix protein by alpha-2-macroglobulin. Osteoarthritis Cartilage.;16(11):1413-20. doi:10.1016/j.joca.2008.03.017.
- Miller, C., & Bedi, A. (2025). Regenerative Medicine: The Next Generation of Autologous Blood Formulations. HSS Journal®, 21(4), 469-475.
- Pugliese, B. R., & Schnabel, L. V. (2025). Evidence for alpha-2-macroglobulin as an orthobiologic osteoarthritis therapy: a narrative review. American Journal of Veterinary Research, 1(aop), 1-10.
- Scuderi, G. J., & Hanna, L. (2018). Alpha-2-Macroglobulin: Protease Inhibitor Treatment (PRP Variant). In Advanced Procedures for Pain Management: A Step-by-Step Atlas (pp. 459-467). Cham: Springer International Publishing.
- Showel, K. K., Evans, C. H., Rodolfo, E., Hawse, G. P., Carta-Gonzalez, K., Saris, D. B., ... & Boettcher, B. J. (2025). Preparation of Alpha-2 Macroglobulin Rich Plasma (A2MRP) from Human Blood-Technique and Compositional Analysis of Plasma, Platelet Rich Plasma, Platelet Poor Plasma and A2MRP. Journal of Cartilage & Joint Preservation, 100255.
- Sottrup-Jensen L. (1989) Alpha-macroglobulins: structure, shape, and mechanism of proteinase complex formation. J Biol Chem.;264(20):11539-42.
- Sun C, Cao C, Zhao T, Guo H, Fleming BC, Owens B, Beveridge J, McAllister S, Wei L. (2023) A2M inhibits inflammatory mediators of chondrocytes by blocking IL-1β/NF-κB pathway. J Orthop Res.;41(1):241-248. doi:10.1002/jor.25348.
- Sun, C., Chang, K., Fleming, B. C., Owens, B. D., Beveridge, J. E., Zhao, Y., ... & Wei, L. (2024). Alpha-2-macroglobulin attenuates posttraumatic osteoarthritis cartilage damage by inhibiting inflammatory pathways with modified intra-articular drilling in a Yucatan minipig model. The American journal of sports medicine, 52(11), 2882-2892.
- Vandooren, J., & Itoh, Y. (2021). Alpha-2-macroglobulin in inflammation, immunity and infections. Frontiers in immunology, 12, 803244.
- Wang, S., Wei, X., Zhou, J., Zhang, J., Li, K., Chen, Q., ... & Wei, L. (2014). Identification of α2-macroglobulin as a master inhibitor of cartilage-degrading factors that attenuates the progression of posttraumatic osteoarthritis. Arthritis & rheumatology, 66(7), 1843-1853.
- Zhu, M., Zhao, B., Wei, L., & Wang, S. (2021). Alpha-2-macroglobulin, a native and powerful proteinase inhibitor, prevents cartilage degeneration disease by inhibiting majority of catabolic enzymes and cytokines. Current Molecular Biology Reports, 7(1), 1-7.
